Bilim Ofisi | NÖRODEJERENASYON
554
post-template-default,single,single-post,postid-554,single-format-standard,ajax_fade,page_not_loaded,,qode-title-hidden,qode_grid_1300,footer_responsive_adv,qode-theme-ver-16.6,qode-theme-bridge,disabled_footer_bottom,wpb-js-composer js-comp-ver-5.5.1,vc_responsive

NÖRODEJERENASYON

“Nörodejenerasyon”, anlamının evrensel olarak anlaşıldığı sanılan bir kelimedir. Ancak nörodejenerasyon için kesin bir tanım bulmak, hayal edildiğinden çok daha zordur. Çoğu zaman, nörodejenerasyon sadece sözel olarak belirtilir ve büyük tıp kitaplarında nadiren tartışılır, hatta en kapsamlı sözlüklerde dahi tanımlanmamıştır. Etimolojik olarak, kelime, sinir hücrelerini (yani, nöronları) ve “dejenerasyon” u tanımlayan “nöro-” ön ekinden oluşur; bu doku ya da organlar durumunda yapı ya da işlevini kaybetme sürecini ifade eder. Bu sebepten ötürü kelimenin tam anlamıyla nörodejenerasyon, öncelikle nöronları etkileyen herhangi bir patolojik duruma karşılık gelir. Uygulamada, Nörodejeneratif hastalıklar, spesifik fonksiyonel anatomik sistemlerde nöronların spesifik alt kümelerini etkileyen heterojen klinik ve patolojik ifadelerle büyük bir nörolojik bozukluk grubunu temsil eder; bilinmeyen nedenlerle ortaya çıkarlar ve acımasız bir şekilde ilerlerler. Tersine, neoplazm, ödem, kanama ve primer nöronal hastalıklar olmayan sinir sistemi travması, nörodejeneratif bozukluklar olarak kabul edilmez. Sinir sistemini yok eden sinir sistemi hastalıkları, mesela multipl sklerozda görülen miyelin kılıfı gibi öznitelikler nörodejeneratif bozukluklar değildir ve nöronların hipoksi gibi bilinen bir nedenin sonucu olarak öldüğü patolojiler değildir. Zehir, metabolik bozukluklar veya enfeksiyonlar durumun başlıca örneklerindendir. Nörodejeneratif hastalık, öncelikli olarak insan beynindeki nöronları etkileyen bir dizi durum için kullanılan kapsayıcı bir terimdir.

Nöronlar, beyni ve omuriliği bünyesinde barındıran sinir sisteminin yapı taşlarıdır. Nöronlar, normalde çoğalmaz ve kendilerini yenilemezler. Hasar gördüklerinde veya öldüklerinde vücut tarafından yerine konamazlar. Nörodejeneratif hastalıklara örnek olarak Parkinson, Alzheimer ve Huntington hastalıkları yer almaktadır.

Nörodejeneratif hastalıklar, ilerleyici dejenerasyona ve / veya sinir hücrelerinin ölümüne yol açan tedavi edilemez ve hastayı güçten düşüren durumlardır. Hastalık ileriki safhalara ulaşınca hareketlerde (ataksiler denilen) veya zihinsel işlevlerde (bunama / demans denilen) problemlere neden olur. En büyük hastalık yükünü, vakaların yaklaşık olarak %60-70’i Alzheimer olmak üzere demans hastalığı oluşturur.

Nörodejeneratif bozukluklar, beyin ve / veya omurilikteki nöronların kaybıyla belirgindir. Bu farklı nörolojik bozukluk grubunun klinik özellikleri, ilgili merkezi sinir sistemi bölgelerine bağlıdır. En yaygın iki nörodejeneratif hastalık Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığıdır. Genel popülasyonun yaşlanması ile birlikte, bu bozuklukların prevalansının, önümüzdeki birkaç on yıl içinde, bozuklukların toplumsal ve finansal yükünde bir artışla beraber büyük ölçüde artması beklenmektedir. Şu anda, bu grup bozuklukların ilaçları sınırlıdır ve sadece semptomları tedavi etmeyi amaçlamaktadır. Halihazırda mevcut olan tedavilerin hiçbiri, sürekli nöron kaybını yavaşlatmaz veya durdurmaz. Nörodejenerasyonun altında yatan mekanizmaların daha iyi anlaşılması, gelecekte daha etkili tedavilere yön göstermeye yardımcı olur.

Bazı nörodejeneratif hastalıklar şunlardır:

  • Alzheimer hastalığı (AD) ve diğer demans hastalıkları
  • Parkinson hastalığı (PD) ve ilgili bozukluklar
  • Prion hastalığı
  • Motor nöron hastalıkları (MND)
  • Huntington Hastalığı (HD)
  • Spinoserebellar ataksi (SCA)
  • Spinal müsküler atrofi (SMA)

 

Nörodejenerasyon araştırma alanı son birkaç yıldır hızla ilerlemektedir ve Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, amiyotrofik dahil olmak üzere birçok yıkıcı nörodejeneratif bozuklukla ilişkili çok çeşitli moleküllerin normal fizyolojik fonksiyonları ve patojenik rolleri hakkında ilgi çekici yeni bilgiler sağlamıştır. Lateral skleroz, frontotemporal demans, Huntington hastalığı ve Down sendromu. Son gelişmeler ayrıca, insanlarda yeni terapötik yaklaşımlara ve klinik çalışmalara yönelik klinik öncesi keşifleri tercüme etmeye yönelik ilk çabaları da kolaylaştırmıştır. Bu yeni gelişmeler “Moleküler Nörodejenerasyon ” konulu güncel İnceleme Dizisinde gözden geçirilmiştir.: Temel Biyoloji ve Hastalık Yolları “, Moleküler  Nörodejenerasyon Üçüncü Uluslararası Konferansında sunulan temaları kapsayan bir dizi son teknoloji makalede ” Temel biyoloji ve hastalık yolları “, Cannes, Fransa, Eylül 2013. Dünyada ve ülkemizde yaşam süresinin artışı ile birlikte yaşlı nüfus beraberinde farklı sorunlar da getirmektedir. Uzun yaşam süresi boyunca oluşan sinir hücrelerinin harabiyeti ve sonucunda ortaya çıkan klinik tablolar “nörodejeneratif hastalıklar” denilen hastalık grubunu oluşturmaktadır. Bazı nörodejeneratif hastalıklar ise yaşlanmadan çok genetik faktörlerle ilişkilidir. Hastalıkların oluşum mekanizmalarının ortaya konması ve yeni tedavilerin geliştirilmesi ancak hastalıkları deney hayvanlarında çalışmayı mümkün kılacak deneysel modellerin oluşturulmasıyla mümkündür.

Nörodejeneratif hastalıklar da değiştirilmiş apoptoz sinyalizasyon regülasyonunu içerir. Amiyotrofik lateral skleroz, Huntington hastalığı, Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı gibi kronik nörodejeneratif hastalıklar, ağırlıklı olarak apoptoz yoluyla aşırı nöronal hücre ölümü ile karakterizedir. Kronik nörodejeneratif hastalıklarda hücre disfonksiyonu ve hücre ölümüne aracılık etmede kaspaz değişikliklerinin ve bazı gen mutasyonlarının rol oynadığı düşünülmektedir. Nöronal ölümün neden olduğu hasar çok zararlıdır, çünkü merkezi sinir sistemi dokusunun rejenerasyon kapasitesi çok sınırlıdır.

Yüzlerce farklı nörodejeneratif bozukluk arasında, şimdiye kadar aslanların dikkati sadece Alzheimer hastalığı (AD), Parkinson hastalığı (PD), Huntington hastalığı (HD) ve amiyotrofik lateral skleroz (ALS) dahil olmak üzere bir avuç dolusu hastalığa verilmiştir. Daha az yaygın veya kamusal nörodejeneratif bozuklukların birçoğu diğerlerinden az yıkıcı etkiye sahip olmamakla birlikte, esas olarak göz ardı edilmiştir.

Nörodejeneratif bir bozukluğun, özellikle de AD veya PD’nin geliştirilmesinde en tutarlı risk faktörü, yaşın artmasıdır. Geçtiğimiz yüzyılda, sanayileşmiş ülkelerdeki 65 ve daha yukarı ortalama yaştaki nüfusun büyüme oranı, bir bütün olarak nüfusun oranını aşmıştır. Böylece, gelecek kuşaklar boyunca, yaşlı yurttaşların oranının iki katına çıkacağı ve bununla birlikte, muhtemelen bir tür nörodejeneratif rahatsızlıktan muzdarip kişilerin oranı düşürülebilir.

Parkinson hastalığı kronik, ilerleyici nörodejeneratif bir hastalıktır ve günümüzde tüm dünyada 50 yaş üstü 5 milyondan fazla insanda görülmektedir. Parkinson Hastalığı substantia nigra ve onun terminalindeki striatumda dopaminerjik nöronların kaybıyla ortaya çıkan bir hastalıktır. Etyolojisi tam olarak belli değildir ve viral toksinler, çevresel toksinler gibi birçok predispozan faktörün rol oynadığı düşünülmektedir. Günümüzde en etkili tedavi L-dihidroksifenilalanin verilerek yapılan tedavidir. Son zamanlarda beyinde stimulasyonla tedavi yöntemiyle umut veren sonuçlar elde edilmiştir. Son zamanlarda Parkinson hastalığının tedavisinde gen ve hücre transplantasyonuna yönelik deneysel çalışmalar yapılmıştır. Tirozin hidroksilaz geninin Parkinson hastalık modeli oluşturulmuş hayvanlarda beyne yerleştirilmesi sonucu hayvanlarda kısmi iyileşme tespit edilmiştir. ALS spinal ve kortikal motor nöronların progresif kaybı ile karakterize ve kasların tükenmesi, zayıflaması ile seyreden ölümcül bir hastalıktır. Hastalığın patogenezisinde oksidatif stres, protein agregasyonu, mitokondriyal fonksiyon bozukluğu, nörotrofik faktörün yetersizliği ve aksonal transport bozukluğu, glutamat aracılı eksitotoksisite gibi birçok faktör rol oynamaktadır ve seyrini değiştirecek herhangi bir tedavi henüz bulunamamıştır.

Huntington hastalığı otozamal dominant nörodejeneratif bir hastalıktır. Hastalık huntingtin (htt) veya IT15 geninin mutasyonu sonucu gelişmektedir. Hastalığın huntingtin genindeki poliglutamin ekspresyonundaki patolojiye bağlı olduğu ortaya konmuştur. Hastalık serebral korteks, bazal ganglion, hipokampus ve hipotalamusda nöronal hücre kaybı sonucu koreik hareketler, kavramsal karışıklık ve psikiyatrik bozukluklarla seyretmektedir60,61. Hastalığın belirgin bir tedavisi bulunmamaktadır bu nedenle kök hücre nakli çalışmaları bir umut oluşturmaktadır.

Alzheimer hastalığı, intraserebral β-amyloid (Aβ) peptid ve senil plağın birikimi, önbeyin, amigdala, hipokampus ve kortikal alanda çeşitli hücrelerin kaybı, kolinerjik nöron kaybı sonucu asetil kolin miktarında azalma, inflamasyona neden olan sitokinlerin miktarında artma ve antiinflamatuar maddelerin miktarında azalmayla karakterizedir. Hastalarda bellek ve kavramsal değerlerde ilerleyici şekilde azalma, bunun sonucu bunama ve erken ölüm görülmektedir.

Günümüzde Alzheimer hastalığının tedavisinde kolinerjik, glutamerjik sinir iletiminin  düzenlenmesi ve toksik olmayan Aβ fragmanları üretmek için γ-sekretaz enziminin aktivasyonunun sağlanması ayrıca beyinde sinir büyüme faktörünün sentezinin artırılması hedeflenmiştir68. Fakat bu şekilde uygulanan tedaviler sadece belirtilerin ilerlemesini durdurmakta veya kısmi düzelme sağlamaktadır, ancak beyinde oluşan patolojiyi iyileştirmemektedir. Bu nedenle kök hücre uygulamaları hastalığın tedavisi için bir umut ışığı olmuştur. Alzheimer’lı hastalarda kullanılan mezenkimal kök hücreler; kemik iliği, plasenta, yağ dokusu, akciğer, kan, göbek kordonu gibi yapılardan izole edilebilir. En çok kemik iliği ve göbek kordonundan izole edilen mezenkimal kök hücreler kullanılmaktadır. Alzheimer modeli oluşturulmuş hayvan deneylerinde kök hücre uygulamaları sonucu beyinde Aβ plaklarında azalma, nöron rejenerasyonu ve nöronun yapısal fonksiyonlarındaki düzelmede artma, azalan kolinerjik nöronlarda artma dolayısıyla asetilkolintransferaz aktivitesinde ve asetilkolin miktarında artma  görülmüştür. Meyve sineklerinde yapılan yeni bir çalışma, uyku ve Alzheimer hastalığının nöral aktivite bağlantılarını modüle ettiğini düşündürmektedir. Hem uyku kaybı hem de amiloid beta, amiloid beta birikimini güçlendiren ve ömrünü kısaltan nöral uyarılabilirliği artırır.

Nörodejeneratif hastalıklarda, santral sinir sistemi ve spinal kanalda oluşan nöron kaybının yerine nöron oluşumunun sınırlı olması, iyileşmeyi geciktiren aktif maddelerin varlığı, antiinflamatuar maddelerin miktarının azalması, vaskularizasyonun değişmesi, glial skar dokusunun etkisinin engellenmesi gibi nedenler tedavi ve kürü oldukça zorlaştırmaktadır. Nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde birçok ilaç ve yöntem denenmesine rağmen hastalıklarda gelişen patolojik tablonun düzelmesine yönelik bir ilerleme sağlanamamış ancak hastalık belirtilerinin geçikmesi yönünde kısmi başarı elde edilmiştir. Bu sebeple endojen tamir sürecinin uyarılması en iyi tedavi şeklidir. Bunun için kök hücre uygulamaları büyük önem kazanmaktadır, önemli olan uygun kök hücrenin en uygun yolla uygulanmasını belirlemektir. Kronik nörodejeneratif hastalıklarda mezenkimal kök hücre uygulamaları sonucu trofik iyileşme sağlanabilmekte, endojen nöronlar, astrositler ve damarlar çeşitli nörotrofik faktörlerin salınmasıyla birlikte gelişebilmektedir. Hastalık seyrini etkileyen proinflamatuar sitokinlerin artan miktarı, kök hücre uygulanması sonrasında azalmakta, antiinflamatuar maddelerin miktarı artmaktadır. Fakat kök hücrelerin bu etkilerine rağmen sinir siteminde tam bir iyileşme yaptığını söylemek zordur. Günümüzde çözümlenmesi gereken problemeler hala devam etmektedir.

                                                                                                                                                                                                  Rümeysa Halise Gülyeşil

REFERANSLAR

1)behavioral disorder in epigenetic – PMC – NCBI. (2018). Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/?term=behavioral+disorder+in+epigenetic

2)Przedborski, S., Vila, M., & Jackson-Lewis, V. (2003). Series Introduction: Neurodegeneration: What is it and where are we? Journal of Clinical Investigation111(1), 3–10. http://doi.org/10.1172/JCI200317522

3)Vassar, R., & Zheng, H. (2014). Molecular neurodegeneration: basic biology and disease pathways. Molecular Neurodegeneration9, 34. http://doi.org/10.1186/1750-1326-9-34